Genes
Locus
A locus (plural loci) in genetics is the position of a gene on a chromosome. Each chromosome carries many genes; humans’ estimated ‘haploid’ protein coding genes are 19,000-20,000,[2] on the 23 different chromosomes. A variant of the similar DNA sequence located at a given locus is called an allele. The ordered list of loci known for a particular genome is called a gene map. Gene mapping is the process of determining the locus for a particular biological trait.
Diploid and polyploid cells whose chromosomes have the same allele of a given gene at some locus are called homozygous with respect to that gene, while those that have different alleles of a given gene at a locus, are called heterozygous with respect to that gene.
Nomenclature
The chromosomal locus of a gene might be written “6p21.3”. Because “21” refers to “region 2, band 1” this is read as “two one”, not as “twenty-one”. So the entire locus is “six P two one point three.”
| Component | Explanation |
| 6 | The chromosome number. |
| p | The position is on the chromosome’s short arm (a common apocryphal explanation is that the p stands for petit in French); qindicates the long arm (chosen as next letter in alphabet after p; alternatively it is sometimes said that q stands for queuemeaning tail in French). |
| 21.3 | The numbers that follow the letter represent the position on the arm: region 2, band 1, sub-band 3. The bands are visible under a microscope when chromosome is suitably stained. Each of the bands is numbered, beginning with 1 for the band nearest the centromere. Sub-bands and sub-sub-bands are visible at higher resolution. |
A range of loci is specified in a similar way. For example, the locus of gene OCA1 may be written “11q1.4-q2.1”, meaning it is on the long arm of chromosome 11, somewhere in the range from sub-band 4 of region 1 to sub-band 1 of region 2.
The ends of a chromosome are labeled “pter” and “qter”, and so “2qter” refers to the terminus of the long arm of chromosome 2.
Centisome
A centisome (not to be confused with a centrosome) is defined as 1% of a chromosome length.
Liste des allèles humains d’antigène leucocytaire associés aux affections cutanées
Il existe de nombreux allèles de l’antigène leucocytaire humain (HLA) associés à des affections ou affectant le système tégumentaire humain
| Condition | Associated HLA allele(s) |
|---|---|
| Fixed drug eruption | B22 |
| Lichen planus | DR1 DR2 DRw9 DR10 Bw15 B8 |
| Psoriasis | Cw6 DR406 |
| Psoriatic arthritis | B27 |
| Ankylosing spondylitis | B27 |
| Reactive arthritis | B27 |
| Acute anterior uveitis | B27 |
| Behçet’s disease | B51 |
| Dermatitis herpetiformis | DQw2 DR3 B8 |
| Pemphigus vulgaris | DR4 DRw6 Dw10 |
| Herpes gestationis | DR3 DR4 |
| Epidermolysis bullosa acquisita | DR2 |
| Subacute cutaneous lupus erythematosus | DR3 |
| Dermatomyositis | DQA1 DR3 B8 DRw52 |
| Alopecia areata | DR5 |
| Sjögren’s syndrome | DR3 DQ2 |
| Herpes simplex virus-related erythema multiforme | B12 |
| Chronic idiopathic urticaria | DR4 DQ8 |
| Actinic prurigo | DR4 subtype DRB1*0407 |
| Systemic lupus erythematosus | DR3 DR2 |
| Generalized granuloma annulare | Bw35 |
| Lichen sclerosus | DQ7 |
| Early onset and severe psoriasis | B17 |
Filaggrin
Filaggrin (filament aggregating protein) is a filament-associated protein that binds to keratin fibers in epithelial cells. Ten to twelve filaggrin units are post-translationally hydrolized from a large profilaggrin precursor protein during terminal differentiation of epidermal cells. In humans, profilaggrin is encoded by the FLG gene, which is part of the S100 fused-type protein (SFTP) family within the epidermal differentiation complex on chromosome 1q21.
Profilaggrin
Filaggrin monomers are tandemly clustered into a large, 350kDa protein precursor known as profilaggrin. In the epidermis, these structures are present in the keratohyalin granules in cells of the stratum granulosum. Profilaggrin undergoes proteolytic processing to yield individual filaggrin monomers at the transition between the stratum granulosum and the stratum corneum, which may be facilitated by calcium-dependent enzymes.
Structure
Filaggrin is characterized by a particularly high pH, due to a relatively high presence of histidine in its primary structure.[5] It is also relatively low in the sulfur-containing amino acids methionine and cysteine.
Function
Filaggrin is essential for the regulation of epidermal homeostasis. Within the stratum corneum, filaggrin monomers can become incorporated into the lipid envelope, which is responsible for the skin barrier function. Alternatively, these proteins can interact with keratin intermediate filaments. Filaggrin undergoes further processing in the upper stratum corneum to release free amino acids that assist in water retention.
Clinical significance
Individuals with truncation mutations in the gene coding for filaggrin are strongly predisposed to a severe form of dry skin, ichthyosis vulgaris, and/or eczema.
It has been shown that almost 50% of all severe cases of eczema may have at least one mutated filaggrin gene. R501X and 2284del4 are not generally found in non-Caucasian individuals, though novel mutations (3321delA and S2554X) that yield similar effects have been found in Japanese populations. Truncation mutations R501X and 2284del4 are the most common mutations in the Caucasian population, with 7 to 10% of the Caucasian population carrying at least one copy of these mutations.
Autoantibodies in rheumatoid arthritis recognizing an epitope of citrullinated peptides are cross-reactive with filaggrin.
The barrier defect seen in filaggrin null carriers also appears to lead to increased asthma susceptibility and exacerbations. Filaggrin deficiency is one of the top genome-wide genetic determinants of asthma, along with the variants found that regulate ORMDL3 expression.
In early infancy, the penetrance of filaggrin mutations may be increased by household exposure to cats.
Maladies génétiques
Toutes les maladies génétiques ne sont pas héréditaires, la mutation génétique portée par un gamète n’étant pas nécessairement présente sur le génome de l’émetteur dudit gamète. En revanche, toutes les maladies héréditaires sont, selon toute logique, des maladies génétiques.
Transmission autosomique récessive
Un caractère génétique est dit à transmission autosomique récessive quand :
- le gène impliqué est porté par un autosome (chromosome non sexuel, ni X, ni Y chez les organismes à système XY de détermination sexuelle) ;
- le phénotype associé de ce caractère est récessif (la présence de deux allèles identiques est indispensable pour que le caractère s’exprime).
- L’un des deux allèles est transmis par le gamète mâle, l’autre par le gamète femelle.
Les caractéristiques d’une maladie génétique à transmission autosomique récessive sont les suivantes :
- elle atteint autant les hommes que les femmes ;
- la consanguinité augmente le risque.
Exemples de maladies se transmettant sur le mode autosomique récessif :
- Syndrome Allgrove
- Drépanocytose
- Mucoviscidose
- Maladie de Crigler-Najjar
- Phénylcétonurie
- Syndrome de Bardet-Biedl
- Thalassémies
- Rétinite pigmentaire
- Insensibilité congénitale à la douleur
- Syndrome d’Usher
- Xeroderma pigmentosum
- Homocystinurie
- Maladie de Charcot-Marie-Tooth
Transmission dominante
En Génétique,il y a transmission dominante lorsqu’un allèle dominant est un allèle qui prend la place de l’allèle récessif.
Exemple : un enfant pour le gène déterminant le caractère “présence ou non de taches de rousseur” ayant l’allèle “taches de rousseur” de son père et l’allèle “pas de taches de rousseur” de sa mère aura des taches de rousseur car l’allèle “taches de rousseur” domine sur l’allèle “pas de taches de rousseur” on dit que l’allèle “taches de rousseur” est dominant et l’allèle “pas de taches de rousseur” est récessif.
Néanmoins,ce système dominant/récessif s’applique uniquement aux caractères héréditaires mendeliens. Par exemple les caractères “couleur des cheveux” ou ” couleur des yeux” sont des caractères polygéniques c’est-à-dire que le phénotype de ces caractères est déterminé par l’action simultanée de plusieurs gènes. La détermination du phénotype pour ces caractères suit donc des procédures beaucoup plus complexes.
Transmission récessive liée à l’X
Une maladie génétique est dite de transmission récessive liée à l’X quand :
- le gène impliqué dans la mutation est sur le chromosome sexuel X
- la mutation est récessive, un homme porteur de l’allèle mutant sera malade, car hémizygote pour le chromosome X. La présence des deux allèles mutants est nécessaire pour que la maladie s’exprime chez une fille.
- Sauf en cas d’anomalie de méiose :
- La mère malade transmet un de ses gènes X à ses fils, qui sera leur unique chromosome X.
- Tous ses fils seront donc malades car hémizygote.
- Le père malade ne transmet pas la maladie à ses fils.
Les caractéristiques d’une maladie génétique à transmission récessive liée à l’X sont les suivantes :
- Elle atteint presque exclusivement les hommes
- Le père ne transmet son allèle mutant qu’à ses filles, donc une fille d’un père malade est porteuse de l’allèle mutant.
Exemples
- Daltonisme
- Maladie de Charcot-Marie-Tooth type X
- Syndrome d’Alport
- Myopathie de Duchenne
- Hémophilie
- Dystrophie
- Dysplasie ectodermique hypohidrotique
- Déficit en G6PD
Transmission dominante liée à l’X
Une maladie génétique est dite de transmission dominante liée à l’X quand :
- le gène anormal est sur le chromosome sexuel X.
- la présence d’un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s’exprime chez un garçon
- la présence d’un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s’exprime chez une fille.
- Le gène anormal est transmis soit par le père soit par la mère.
- Si le gène est transmis par le père, celui-ci est obligatoirement malade
- Si le gène est transmis par la mère, celle-ci est obligatoirement malade aussi car le gène anormal est dominant
Les caractéristiques d’une maladie génétique à transmission dominante liée à l’X sont les suivantes :
- Elle atteint autant les hommes que les femmes.
- Le père ne transmet pas sa maladie à son garçon (sauf si sa femme est porteuse du gène).
- La mère transmet sa maladie à la moitié de ses filles.
Exemples de maladies transmisses sur le mode dominant lié à l’X
- Syndrome de l’X fragile
- Déficience intellectuelle associée au site fragile FRAXE
- Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique
- Déficit en ornithine transcarbamylase
Maladies génétiques héréditaires monofactorielles
| Type de transmission | Description | Exemples |
|---|---|---|
| Autosomique dominante | La présence d’un seul allèle morbide chez au moins un des deux sujets parents est suffisante pour que la maladie s’exprime. | Maladie de Huntington,Achondroplasie |
| Autosomique récessive | Un couple constitué de deux personnes saines, mais possédant une seule copie du gène mutant ont, à chaque grossesse, 25 % de risques d’avoir un enfant atteint par l’anomalie. | Drépanocytose, Mucoviscidose,Phénylcétonurie |
| Dominante liée à l’X | Les anomalies à transmission dominante liée à l’X sont dues à des mutations de gènes situés sur le chromosome X. Seul un petit nombre d’anomalies possède ce mode de transmission. Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes, et le risque de transmission d’une anomalie dominante liée à l’X diffère selon le sexe. Les fils d’un homme atteint d’une anomalie dominante liée à l’X reçoivent leur chromosome Y, donc ne reçoivent jamais le X muté paternel; ses filles par contre le seront bien. Une femme atteinte d’une anomalie dominante liée à l’X aura à chaque grossesse 50 % de risques d’avoir une fille ou un fils atteint. | Syndrome de l’X fragile |
| Récessive liée à l’X | Les anomalies à transmission récessive liée à l’X sont également dues à des mutations de gènes situés sur le chromosome X. Leshommes sont plus souvent atteints que lesfemmes, et le risque de transmission d’une anomalie récessive liée à l’X diffère selon le sexe. Les fils d’un homme atteint d’une anomalie récessive liée à l’X reçoivent le chromosome Y de leur part, donc ne reçoivent jamais le X muté paternel; ses filles reçoivent par contre le X muté, donc une copie du gène mutant. Une femme atteinte d’une anomalie récessive liée à l’X aura à chaque grossesse 50 % de risques d’avoir un fils atteint et 50 % de risques d’avoir une fille porteuse d’une seule copie du gène mutant. | hémophilie A,Maladie de Duchenne,Syndrome de Lowe |
| Mitochondrial | Ce type de transmission, également appelé transmission maternelle, s’applique à des gènes de l’ADN mitochondrial. Vu que seuls les ovocytes apportent les mitochondries de l’embryon en gestation, seules les femmes sont à même de transmettre les particularités des mitochondries à leurs enfants. | Neuropathie optique de Leber |
Les maladies génétiques
La liste des maladies génétiques connues s’allonge régulièrement suite aux progrès de la médecine et de la recherche biomédicale.
Par organe, appareil ou fonction
- Les maladies constitutionnelles de l’os
- Les maladies métaboliques congénitales
- Les maladies neuro-musculaires héréditaires
Maladies par localisation chromosomique
Il faut savoir toutefois qu’une maladie se caractérise parfois par des anomalies génétiques situées sur plusieurs chromosomes différents, et que pour une pathologie donnée, les localisations ne sont pas toutes impliquées (ex. : Maladie d’Alzheimer chromosomes impliqués : 1, 4, 7, 10, 12, 14 17, 19, 20 et 21).
Maladies localisées sur le chromosome 1
| Maladies localisées sur le chromosome 1 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| pathologie | Transmission | O.M.I.M | Locus | Gène | protéine codée par le gène |
| Bras long | |||||
| Léiomyomatose familiale et cancer du rein | dominante | 605839 | q42.1 | FH | |
| Acidurie fumarique | récessive | q42.1 | |||
| Nanisme létal type Greenberg | q42.1 | ||||
| Dysplasie ventriculaire droite arythmogène | q42.1 | ||||
| Syndrome de Chediak Higashi | récessive | 214500 | q42.1-q42.2 | LYST | |
| Syndrome de Van der Woude | q32 | ||||
| Syndrome de la bride poplitée | q32 | ||||
| Maladie d’Alzheimer d’origine génétique | q31 | ||||
| Thrombophilie par mutation du facteur V | q23 | ||||
| q23 | |||||
| Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2I | q22 | ||||
| Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2J | q22 | ||||
| Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1B | q22 | ||||
| Syndrome de Hutchison-Gilford progeria | q21.2 | ||||
| Dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss | q21.2 | ||||
| Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2B1 | q21.2 | ||||
| Maladie de Gaucher | q21 | ||||
| Migraine hémiplégique familiale | q21-q23 | ||||
| Épilepsie frontale à crises nocturnes | Dominante | 605375 | |||
| Dystrophie musculaire des ceintures type 1B | Dominante | q21 | |||
| Bras court | |||||
| Hyperplasie congénitale des surrénales par déficit en 3-bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase | p13.1 | ||||
| Anémie mégaloblastique thiamine-sensible | p23.3 | ||||
| Déficit en transporteur de glucose de type 1 | p31.3 | ||||
| Syndrome Muscle-Eye-Brain | p33 | ||||
| p34 | |||||
| Surdité non syndromique | Dominante | p34 | |||
| Myopathie congénitale à cores centraux | p35-p36 | ||||
| Nanisme dyssegmentaire Type Silverman-Handmaker | p36.1 | ||||
| Maladie de Hirschsprung | p36.1 | ||||
| Maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2A | p36.2 | ||||
| Syndrome d’Ehlers-Danlos type cypho-scoliotique | p36.2-p36.3 | ||||
Maladies localisées sur le chromosome 2
| Maladies localisées sur le chromosome 2 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Pathologie | Transmission | O.M.I.M | Locus | Gène | Protéine codée par le gène |
| Bras long | |||||
| Maladie veino-occlusive hépatique avec immunodéficience | Récessive | 235550 | q37.1 | SP110 | |
| Hyperoxalurie type 1 | Récessive | 259900 | q36-q37 | AGXT | |
| Myopathie avec surcharge en desmine | Dominante | 601419 | q35 | DES | |
| Dyskinésie non kinésigénique paroxystique | |||||
| Syndrome de Waardenburg type 1 | Dominante | ||||
| Sclérose latérale primitive | |||||
| Sclérose latérale amyotrophique juvénile | |||||
| Paraplégie spastique familiale ascendante à début précoce | Q33 | ||||
| Syndrome de Bardet-Biedl | |||||
| Myopathie tibiale de Udd | |||||
| Syndrome d’Ehlers-Danlos type classique | |||||
| Syndrome d’Ehlers-Danlos type vasculaire | |||||
| Cholestase intrahépatique familiale progressive à activité gamma-glutamyl-transférase basse | Récessive | 243300 | q24 | ABCB11 | |
| Érythromelalgie primaire familiale | Dominante | 133020 | q24 | SCN9A | |
| Ataxie paroxystique héréditaire | |||||
| Syndrome de Joubert | Q13 | ||||
| Bras court | |||||
| Syndrome d’Alström | |||||
| Myopathie de Miyoshi | P13.3 | ||||
| Dystrophie musculaire des ceintures | P13.3 | ||||
| Complexe de Carney | p16 | ||||
| p16 | |||||
| Paraplégie spastique familiale type 4 | P21 | ||||
| Cancer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome de Lynch, ou syndrome HNPCC) | Dominante | 609309 | P21 | MSH2 (en) | |